阳光姐妹淘sunny:异环磷酰胺的合成，性质

异环磷酰胺

[中文别名] 异环磷酰胺。
[外 文 名] Ifosfamide,Isophosphamide,Isoe-ndoxan.
[外文缩写] IFO，Z-2942，ISP。
[化 学 名] 3-（2-氯乙基）-2-[（2-氯乙基—氨基]四氢-2H-1，3，2-恶咛磷-2-氧化物。
[性 状] 本品为白色结晶性多孔质块或粉末，在水中溶解，其水溶液性质稳定。
[药理作用] 本品为环磷酰胺的同分异构体，20世纪60年代中期首先在德国合成，但直至20世纪80年代有了尿路保护剂美司钠（Mesna）之后才进入临床，目前各国已广泛运用。本品与CTX不同之处是在CTX分子上的一个氯乙基移置于氮原子上，这一差异使其溶解度增加，代谢活性增强。本品为一潜化型药物，在药效学及药代学方面与CTX有明显不同。CTX的抗癌作用是浓度依赖性，在一定浓度下维持的时间决定它的抗癌效应。IFO的抗癌作用有累积性，而毒性却因分次给药而降低。据此，分次给药的方案已成功地应用于临床，提高了抗癌疗效和患者耐受性，IFO亦需进入体内首先经肝细胞色素P450激活后才能发挥烷化抗癌作用。
IFO在肝脏水解过程较CTX慢，部分IFO在活化前经过脱氯乙基作用而形成氯乙醛和去氯乙基异环磷酰胺。去氯乙基异环磷酰胺、异环磷酰胺氮芥及羟基异环磷酰胺等均是具有烷化活性的代谢物。本品活化物与肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻止DNA复制，裂解DNA。
[体内过程] 本品口服吸收良好，生物利用度接近100%。静脉滴注进入血液，很快分布于各组织中。首先在肝内经P450酶激活后，形成4-羟异环磷酰胺，再进一步经酶活化，转化成有细胞毒作用的异环磷酰胺氮芥，干扰完整的细胞核所引起的DNA-DNA交叉链的形成。未经代谢的异环磷酰胺不易与蛋白结合，其结合不足20%；本品原形物可透过血脑屏障，但代谢物还不能证明存在于脑脊液中。IFO血浆半衰期为程度依赖性，与给药方案有关，大剂量单次给药（3.8~5.0g/m2）的血浆药时曲线为双指数下降的二室开放模型，末相半衰期为16小时，而分次小剂量（1.6~2.4g/m2）给药则为单指数下降的一室模型，半衰期为6.9小时。分次给药治疗指数高，相对毒性小。给药72小时后，有60%~80%的原形药和12%~18%的代谢物从尿中排出。
[临床应用] 本品的抗瘤谱与CTX不完全一样，因而不能互相代替。该药对软组织肉瘤、精原细胞瘤有肯定疗效，美国FDA已推荐它作为治疗顽固性睾丸癌联合化疗的三线药物。临床治疗中，每2~3周1次大剂量，则毒性大；若分次给药，肾毒性明显减轻。
（1）肺癌：IFO对肺癌疗效较突出，一般认为在现有常有抗肿瘤药物中，IFO对非小细胞肺癌的疗效优于其他药物，可作为首选治疗失败的解救药物，对非小细胞肺癌虽单用有效率不高，但IAP方案（IFO、ADM、DDP）的有效率可达46.8%，且有部分达到完全缓解（CR），亦明显优于CAP（CTX、ADM、DDP）方案的结果。IFO无论单用或与DDP、VP-16联用，对小细胞肺癌的有效率均较高，单用为43%~75%，与VP-16联用为80%。
（2）恶性淋巴瘤：对于非霍奇金淋巴瘤，IFO单用或与VP-16、MTX联合应用均有较好的疗效。IFO常用于首选治疗方案失败的患者，作为第二、三线方案。
（3）乳腺癌：IFO对晚期乳腺癌单用效率为48%，与其他药物联合应用有效率可进一步提高。
（4）睾丸肿瘤：IFO单用治疗睾丸肿瘤，有效率为46%~69.6%，与其他药物联合应用有效率为37%~92.3%。IEP（IFO、VP-16、DDP）及VIP（VLB、IFO、DDP）是当前最常用的两个有效方案。
（5）肉瘤：IFO对各类肉瘤包括骨肉瘤和软组织肉瘤的疗效较突出，单用有效率为38.5%；与VP-16、DDP联用，有效率在50%以上。
（6）卵巢癌：单用本品有效率为43%，联合用药有效率为50%。
（7）其他肿瘤：对头颈部癌、食管癌、黑色素瘤等也有一定疗效。
[用法用量] 单用：本品溶于生理盐水500~1000ml中，静脉滴注3~4小时，每次2.5g/m2，每日1次，连用5日，21日为1周期，至少2个周期。
联用：每次1.5~2.0g/m2，静脉滴注3~4小时，每日1次，连用5日。
[不良反应]
（1）骨髓抑制：与CTX相似，等效的治疗剂量时本品对骨髓的毒性较轻。主要表现为白细胞和血小板减少，单用白细胞下降达Ⅲ以上者为22%，血小板达Ⅲ以上者较少见，仅为28%。
（2）尿路毒性：本品可引起出血性膀胱炎，发生率比CTX高，该毒性是由4-羟基异环磷酰胺和具有强烈刺激性的丙烯醛所引起，出现急性输尿管坏死少见。
（3）胃肠道反应：恶心，哎吐，轻度腹泻，暂时性肝功能异常。
（4）神经毒性：在用药2小时内偶可发生意识模糊、幻觉、健忘、小脑症状、意识障碍及癫痫发作，停药后3日内可自行消失。
（5）其他反应：脱发，免疫抑制，垂体功能障碍，致癌；可能引起过敏性肺炎，曾用过CTX者更易发生；偶可见周围神经炎。
[禁 忌 证]
（1）对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。
（2）感染、电解质紊乱及孕妇、高龄男性患者慎用本品。
[注意事项]
（1）使用本品时，必须用尿路保护剂巯乙磺酸内（美司钠，Mesna），常用剂量为IFO的20%，给药时间与化疗药同时、后4时、8时分三次静脉注射（具体用法参见第17章化疗放疗解毒剂）；同时应多饮水、碱化尿液等，可降低膀胱炎反应。
（2）使用本品期间应定期检查血像、肾功能、尿沉淀物。
（3）严重白细胞减少患者可输血及升血像治疗，如有需要则可尽早使用抗生素或进行抗霉菌治疗。
（4）口服等剂量的本品，患者中枢系统毒性发生率比静脉给药者高。
（5）曾经使用顺铂和与本品合用时，可能会加重本品的神经毒性、血液毒性以及肾毒性。
（6）本品与放疗合用可加重皮肤反应。
（7）本品与降糖药（磺胺脲类）合用，可增强降血糖作用；与别嘌呤醇合用可加重骨髓抑制。
（8）本品勿与中枢神经抑制药如镇静药、镇痛药、抗组织胺药、麻醉药等同用。